L'histoire débute en Allemagne et démarre en 1986, à l'Eisler Memorial Hospital de Düsseldorf. Kenzô Tenma, le personnage principal, est un jeune neurochirurgien japonais à la compétence hors norme. Il est destiné à une brillante carrière et fiancé à Eva Heineman, la fille du directeur de l'hôpital. Pourtant, un jour il refuse de donner en priorité ses soins au maire de la ville et préfère opérer un garçon blessé d'une balle dans la tête, arrivé à l'hôpital avant le maire. La sœur jumelle du garçon, très choquée, est elle aussi hospitalisée ; leurs parents adoptifs viennent d'être assassinés sauvagement chez eux. Le garçon s'en sort, mais le maire, confié à un autre chirurgien, décède. Le Dr Tenma est alors rétrogradé par le directeur de l'hôpital, père d'Eva et celle-ci le quitte. Peu de temps après, le garçon et sa sœur disparaissent, suite aux meurtres mystérieux de trois hauts responsables — dont le directeur — de l'établissement.

Neuf ans plus tard, Tenma découvre l'auteur des meurtres : Johann, ce garçon de 10 ans qu'il avait sauvé semble être devenu un monstre semant la terreur autour de lui. C'est l'inspecteur Runge de la police criminelle — un homme rigide à tendance obsessionnelle — qui reprend en charge l'enquête après la police de province allemande ; il soupçonne évidemment Tenma, qui avait gagné le poste de chef de service de chirurgie suite aux décès de ses collègues. S'appuyant sur les faits plutôt que les rumeurs s'amplifiant autour de la personnalité du Dr Tenma, Runge le poursuit sans relâche, tandis que ce dernier est à la recherche de Johann, pour l'arrêter.

On apprend au fil du récit, que Johann et sa sœur Anna sont des enfants issus de pratiques eugénistes. Leur jeunesse traumatisante d'enfants-cobayes, parmi d'autres de l'orphelinat du Kinderheim511 est dévoilée par bribes au gré des épisodes, expliquant les objectifs apocalyptiques de Monster.